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    血管內皮生長因子a(vegf-a)被認為是血管生成的關鍵調節劑，血管生成是指從已有的血管中形成新的血管，如腫瘤血管生成。vegf-    a的產生受到轉錄因子如hif-1(缺氧誘導因子1)或致癌基因的調控。它的促血管生成活性是由vegf受體的激活介導的(vegfr-1，vegf-2)，該受體可在內皮細胞、腫瘤細胞和部分免疫細胞上表達

    vegf-a在支持腫瘤進展方面具有雙重功能:一是誘導血管形成，二是作為免疫抑制因子。免疫系統已成為控制腫瘤生長的關鍵因素。cd8+t淋巴細胞是由成熟樹突狀細胞提呈腫瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解腫瘤細胞。

    然而，腫瘤發展出不同的逃脫機制來逃避免疫系統，如調節性t細胞(tregs)的發展或誘導t細胞衰竭。不同的研究強調了vegf-a對這種基于t細胞的免疫抑制的直接或間接影響。本文就抗血管生成藥物的免疫調節作用作一綜述。

    調節性t    細胞

    tregs    通過調節效應    t    細胞功能在免疫穩態中發揮關鍵作用。tregs    的比例在荷瘤小鼠和癌癥患者中增加，并且通常與較差的總體存活率有關。在癌癥患者中觀察到惡性積液中的    vegf-a與    treg    的積累之間存在相關性，這表明    vegf-a    對treg    的潛在作用。一項薈萃分析還顯示，vegf-a表達與肝細胞癌(hcc)中的腫瘤內    treg    呈正相關。因此，vegf-a    以直接或間接依賴的方式與腫瘤微環境中調節性    t細胞的誘導和維持有關。

    vegf-a對調節性    t細胞的間接誘導

    在癌癥中，tregs    的積累可以通過不同的機制發生，例如預先存在的    tregs    的擴增或傳統的    cd4    +    t    細胞轉化為    tregs。未成熟的樹突細胞(dc)可以在荷瘤嚙齒動物中以tgf-β依賴性方式誘導tregs    增殖。一項初步研究表明，腫瘤細胞系衍生的vegf-a在早期影響造血祖細胞(hpc)的發育，導致dc    分化和成熟受損。dc    分化的抑制是由    vegfr-2    介導的。在小鼠模型中，    hpcs上vegf-a與vegfr-1結合阻斷了nf-κb活化從而阻斷dc成熟。在癌癥患者中，血漿增加的vegf-a    水平與外周血中未成熟dc    的存在相關。成熟    dc    的減少與癌癥患者外周血中髓源性抑制細胞(mdsc)的增加有關。mdsc，特別是gr1+cd11b+cd115+(單核細胞)mdsc也可以通過分泌il-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌癥患者中產生腫瘤特異性treg    。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依賴的方式參與mdsc的增加。vegf-a激活jak2    -stat3通路促進mdsc的循環積累。腫瘤中vegfr2+mdsc的積累導致預后不良。因此，vegf-a可以同時作用于dc成熟和腫瘤宿主的mdsc。這些產生免疫抑制因子如tgf-b或il-10的髓細胞可能參與了treg的積累。此外，在舒尼替尼(一種靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制劑)治療期間，已觀察到轉移性腎細胞癌患者中mdsc下降和tregs下降之間的相關性，表明mdsc和tregs之間存在聯系。

    vegf-a直接促進調節性    t細胞增殖

    最近不同的研究強調了在荷瘤小鼠和癌癥患者中表達    vegfr-2    的    treg    群體。在結直腸癌小鼠模型中，我們觀察到一部分激活的/記憶性    treg    表達    vegfr-2，并且    vegf-a    以    vegfr-2    依賴性方式誘導    treg    增殖。在人類中，鈴木等人表明    vegfr-2    由人    foxp3hightregs選擇性表達，但不在    foxp3lowtregs    上表達，可能具有更強的抑制功能。浸潤腫瘤的cd45ra-foxp3+cd4+tregs亞群也被報道在晚期胃癌患者中表達vegfr-2，在這種情況下，vegf-a增加tregs增殖的能力已經被證實。

    腫瘤組織中的vegfr-2    +    tregs    也與臨床結果相關，因為瘤內    foxp3    +    vegfr-2    +    tregs    與瘤內    foxp3    +    vegfr2    -    tregs不同，其與較差的總生存率和無病生存率顯著相關，它是結直腸癌患者復發和生存率低的獨立因素，表明vegfr-2+    tregs    可能是結直腸癌預后的生物標志物。在某些腫瘤部位，腫瘤浸潤性treg    的預后作用仍存在爭議。vegfr-2    +    tregs    而不是所有的    tregs    可以更準確地評估患者的預后。此外，癌癥患者可能會對專門針對    vegfr-2    +    tregs    而不是所有    tregs    感興趣，因為它可以幫助恢復有效的抗腫瘤反應，同時限制自身免疫性不良事件。

    效應t    細胞
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