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    效應    t    細胞浸潤或激活的破壞是腫瘤誘導免疫抑制的重要機制。據報道，vegf-a    也參與這些機制。

    vegf-a介導的免疫抑制狀態抑制效應    t細胞功能

    正如上文所述，vegf-a可以阻斷dc成熟，增加mdsc的積累。因此，未成熟dc不能有效激活t細胞。mdsc還通過不同的機制高效抑制效應t細胞:l    -精氨酸酶耗盡，no或ros產生和cd40-cd40l連接。同樣，腫瘤相關巨噬細胞(tam)表達pd-l1，    pd-l1與pd-1結合，抑制tcr信號傳導，導致t細胞失活。vegf-a有助于tam招募;主要進入血管發育不良的腫瘤區域，通過在巨噬細胞表面表達vegfr-1，發揮趨化作用。然而，vegf-a單獨不足以激活它們，這需要其他腫瘤產生因子，如il-4和il-10。這些促炎細胞因子的上調似乎受到vegf-a過表達的支持。

    vegf-a介導的異常腫瘤血管系統減少了腫瘤的    t細胞浸潤

    雖然促血管生成因子驅動的腫瘤血管生成旨在促進腫瘤的血液供應，但誘導的血管網絡是不正常的。其特點是血管混亂、不成熟、組織紊亂、灌注不良、滲透性差，部分是由腫瘤分泌的vegf-a異常水平以及tgf-b、pdgf(血小板衍生生長因子)和血管生成素2等因子介導的。在許多人和小鼠實體腫瘤中，腫瘤血管系統的異常結構和功能對cd8+t細胞浸潤產生屏障，并有助于維持具有免疫抑制作用的腫瘤微環境。導致血管異常形態的    rgs5    基因的缺失在荷瘤小鼠中誘導血管正?；?nbsp;   cd8    +    t    細胞浸潤。幾項體外研究表明，t細胞黏附減少導致的限制性遷移與內皮細胞的細胞間黏附分子1(icam-1)和血管細胞黏附分子1(vcam-1)的減少有關。vegf-a與il-10、前列腺素e2協同作用也可誘導腫瘤內皮細胞fasl表達。在卵巢癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌和腎癌中，fasl+內皮細胞獲得了殺死t細胞的能力，同時允許foxp3+    treg積累和浸潤。

    由vegf-a誘導的腫瘤內皮細胞粘附分子的下調和fasl的表達是減少t細胞對腫瘤浸潤的主要原因。

    在vegf-a水平升高的腫瘤中，研究表明該因子及其受體在導致免疫缺陷的異常造血過程中發揮重要作用。小鼠暴露于與晚期癌癥患者相似濃度的重組vegf小鼠發生胸腺萎縮，cd4/cd8胸腺細胞數量減少。這些結果表明，vegf-a直接干擾來自hpcs的t細胞胸腺發育，并可能導致與腫瘤相關的免疫缺陷。研究表明vegf-a直接影響效應t細胞。事實上，在體外激活的t細胞和腫瘤浸潤的t細胞都表達vegfr-2。在晚期卵巢癌中，vegf-a通過vegfr-2直接抑制t細胞增殖和細胞毒活性。vegf-a增加pd-1和其他免疫檢查點ctla-4、tim-3和lag-3在cd8+t細胞上的表達，但它們的共同表達與衰竭有關。最近，一項針對耐抗pd    -1治療的微衛星穩定結直腸癌(mss    crc)患者的研究發現，vegf-a依賴的免疫檢查點上調與tox轉錄因子有關。綜上所述，vegf-a作為一種免疫抑制因子調節免疫細胞。

    抗血管生成療法

    抗vegf-a/vegfr    療法調節免疫細胞，包括t    細胞

    在過去的十年中，已經開發并批準了不同的    aa分子來治療癌癥患者。它們可分為三大類：(i)小分子酪氨酸激酶抑制劑(tki)，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼(ii)單克隆抗體(mab)，例如貝伐單抗（抗    vegf-a）和雷莫蘆單抗（抗    vegfr-2)(iii)阿柏西普，它是一種融合蛋白，由來自vegfr-1    和    vegfr-2    的細胞外結構域組成。tki靶向    vegfr    通路（但也包括其他受體），而單克隆抗體和融合蛋白直接靶向循環促血管生成因子或其存在于細胞膜上的受體。

    舒尼替尼是目前用于治療不同類型癌癥的    tki，特別是轉移性腎細胞癌(mrcc)。舒尼替尼治療后，腎癌小鼠模型中脾臟    foxp3    +    tregs    和    mrcc患者循環    tregs的百分比降低。舒尼替尼還降低了與腫瘤微環境中    treg    減少相關的    mdsc    數量，并有利于腫瘤部位的cd4    +和    cd8    +細胞浸潤，同時降低    cd8    +    t    細胞上的    pd-1    表達。在小鼠腫瘤模型中，舒尼替尼可以抑制treg中cd4+cd25-na?ve    t細胞的轉化。在人類中，體外研究報告了接受舒尼替尼治療的mrcc患者的th1細胞因子反應顯著改善。這種效應似乎與treg的減少有關。此外，在rcc腫瘤細胞和腫瘤相關mdsc中，舒尼替尼抑制stat3活性，導致腫瘤細胞凋亡，促進抗腫瘤作用
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