第(3/3)頁

    索拉非尼與舒尼替尼一樣，索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型(58例)和hcc患者(59例)或rcc患者(60例)的tregs和mdsc比例。然而，索拉非尼對t細胞功能的調節似乎與舒尼替尼不同，對th1反應沒有影響。一項研究索拉非尼對人外周血t細胞增殖和激活的影響的體外研究表明，索拉非尼的目標是導致t細胞免疫應答喪失的tcr信號中涉及的lck磷酸化。有爭議的是，研究表明這種治療似乎上調了腫瘤特異性效應t細胞的功能，而pd-1在cd8+t細胞上的表達下調。目前，索拉非尼對t細胞功能的影響尚不清楚。

    貝伐珠單抗，一種直接靶向vegf-a的人源化抗vegf-a單克隆抗體，降低了腫瘤小鼠和轉移性結直腸癌(mcrc)患者中treg的比例。這一現象與treg中ki67+表達的減少有關。在接受貝伐單抗治療的mcrc患者中，manzoni等人發現cd4、cd8和cd3淋巴細胞數量增加，而tsavaris等人觀察到循環t細胞的增殖和細胞因子產生優于僅接受化療的患者。此外，抗vegf-a在荷瘤小鼠中降低了瘤內cd8+    t細胞上pd-1的表達，并限制了與衰竭相關的抑制性檢查點的共同表達。最近，一項對非小細胞肺癌(nsclc)患者進行的研究顯示，貝伐單抗加入基于順鉑和口服依托泊苷的化療雙聯療法，可降低血漿vegf-a水平，改善細胞毒性t淋巴細胞反應，同時恢復dc功能。

    抗血管生成對免疫細胞的間接影響

    aa治療可使血管系統暫時正常化，有利于免疫細胞浸潤腫瘤。然而，一些報道也表明缺氧可能增強，特別是在長時間的aa治療期間。低氧通過選擇更多的惡性細胞和誘導免疫抑制微環境促進腫瘤進展。它可以導致髓細胞產生免疫抑制表型或增強調節性t細胞功能。然而，最近的研究強調，抗vegf-a治療介導的嚴重缺氧直接增強了cd8+    t細胞的功能，并以hif    -1依賴的方式。這方面的抗血管生成的影響需要進一步的研究。

    抗vegf-a/vegfr    治療與免疫療法的組合

    為了增強抗腫瘤作用，aa聯合免疫治療如免疫檢查點阻斷(icb:anti-pd-1，    anti-pd-l1，anti-ctla-4)引起了人們的極大興趣。在小鼠腫瘤模型中，vegf-a/vegfr-2和pd-1抑制劑在表達vegf-a的腫瘤中誘導了強烈的協同抗腫瘤反應，與mss結直腸癌小鼠模型中的單一療法相比，抑制了t細胞衰竭。在小鼠肺癌模型中進行了兩項使用抗vegf    /vegfr聯合抗pd-l1的研究。他們已經證明了強大的抗腫瘤作用，這與til和t細胞反應的增加有關。抗vegfr-2和抗pd-l1的聯合可以挽救pd-1/tim3衰竭t細胞表型，同時提高總生存率。在臨床前小鼠模型中，阿西替尼與icb(抗pd-l1和抗tim3抗體)的聯合產生了協同治療效果。

    抗vegf-a/vegfr    治療與免疫療法的組合

    基于來自臨床前研究的有趣結果，已經進行了許多臨床試驗來評估癌癥患者的聯合治療。2014年，一項i期臨床試驗(nct00790010)對46例轉移性黑色素瘤患者進行了伊匹單抗(一種抗ctla-4單克隆抗體)和貝伐單抗聯合應用的研究。作者觀察到vcam-1和其他粘附分子在瘤內內皮細胞上的上調導致了內皮細胞的激活。此外，cd8+t細胞通過腫瘤血管的運輸增強。當貝伐單抗與伊匹單抗聯合使用時，貝伐單抗似乎能影響腫瘤血管形態和免疫反應。雖然抗腫瘤反應的有效性已經被證明，但重要的免疫相關不良事件被誘導。一項在mrcc患者中進行的小隊列研究探討了抗pd-l1(atezolizumab)和貝伐單抗(nct01633970)的效果。他們強調了類似的發現，包括抗原特異性t細胞的遷移改善，細胞因子和趨化因子的產生增加，特別是參與t細胞運輸的cx3cl1。


    第(3/3)頁