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    【臨床數(shù)據(jù)】

    egfr-kdd已經(jīng)在沒有任何額外egfr突變的患者中被報道，這支持了臨床前的證據(jù)，即僅激酶結(jié)構(gòu)域的復(fù)制就可以作為非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動因素(表5)。盡管這種罕見突變事件的臨床數(shù)據(jù)有限，但迄今報道的證據(jù)表明，egfr-kdd對靶向egfri具有敏感性。在baik等人提交的一份病例報告中，一名攜帶egfr-kdd的肺癌患者對吉非替尼二線治療6年直到疾病進(jìn)展表現(xiàn)出持久的部分反應(yīng)。在短期化療和培美曲塞(由于疾病進(jìn)展而停用)之后，這位患者再次使用厄洛替尼作為第四線治療導(dǎo)致腫瘤反應(yīng)又持續(xù)了3年。在另外一例報道中，他們確診了一名患有egfr-kdd的非小細(xì)胞肺癌患者，該患者在2個周期的阿法替尼治療后出現(xiàn)部分反應(yīng)。經(jīng)過7個周期的阿法替尼治療后，獲得性耐藥發(fā)生，并檢測到egfr-kdd的擴(kuò)增--這暗示通過擴(kuò)增egfr-kdd增加癌基因劑量是對阿法替尼治療耐藥的機(jī)制之一。在這項最大規(guī)模的多中心研究中，主要關(guān)注egfr-kdd對靶向治療的臨床結(jié)果，wang等人回顧了10，759名接受ngs治療的東亞非小細(xì)胞肺癌患者，共確定了13名egfr-kdd陽性患者，其中5名患者接受了靶向治療。5名患者中有2名對包括吉非替尼、厄洛替尼和奧西替尼在內(nèi)的egfri治療無效，并經(jīng)歷了疾病進(jìn)展，pfs短于3個月。其余3名患者要么對egfri有部分反應(yīng)，至少4個月內(nèi)病情進(jìn)展尚未達(dá)到，要么病情穩(wěn)定了11個月(見表5)。總而言之，這些研究表明，盡管患者的反應(yīng)存在一定的異質(zhì)性，egfr-kdd突變是egfri的靶點。此外，在egfri治療后egfr-kdd腫瘤標(biāo)本的活檢組織中，報告了t790m突變和egfr-kdd擴(kuò)增，這表明與經(jīng)典egfr突變對靶向治療的耐藥機(jī)制相同。

    圖片【復(fù)合突變】

    【臨床前數(shù)據(jù)】

    kohsaka等人對一組nsclc樣本進(jìn)行egfr外顯子測序。報道g719x突變中，90%以上的突變(n=15)以復(fù)雜突變的形式存在。此外，他們報告說，宇宙數(shù)據(jù)庫中超過75%的e709x突變(n=102)也以復(fù)雜突變的形式存在。droplet    digital    pcr(ddpcr)結(jié)果顯示，所有復(fù)合突變均存在于順式等位基因中。kohsaka等人描述了在nih-3t3和ba/f3細(xì)胞模型中，l858r、g719a、g719c或ex19del單獨或聯(lián)合反式或順式表達(dá)一組罕見突變。他們發(fā)現(xiàn)，在順式基因中表達(dá)復(fù)雜突變的nih-3t3細(xì)胞比在反式基因中表達(dá)單一突變或復(fù)雜突變的nih-3t3細(xì)胞形成更多的病灶。結(jié)合ddpcr數(shù)據(jù)，這一發(fā)現(xiàn)表明，復(fù)雜突變的轉(zhuǎn)化潛力比罕見的egfr突變單獨突變的轉(zhuǎn)化潛力更高。用高通量篩查評估單個和復(fù)雜的egfr突變對吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧西替尼的反應(yīng)。在高通量篩查中，表達(dá)不同突變的ba/f3細(xì)胞被唯一的條形碼編碼并匯集在一起，條形碼的檢測使用深度測序來估計相對細(xì)胞數(shù)量。對于吉非替尼、厄洛替尼和奧西替尼治療，每個復(fù)合egfr突變的ic50值介于每個相應(yīng)的單個egfr突變之間。例如，吉非替尼單獨處理l858r的ic50值(4.4nm)低于l858r+e709a的ic50值(259nm)，但復(fù)合突變比單一的e709a罕見突變(785.8    nm)對藥物治療更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代egfri    afatinib中沒有觀察到這些差異，這種藥物在所有測試的單個和復(fù)雜的egfr突變中，在類似水平上有效地抑制了細(xì)胞活性。

    【臨床數(shù)據(jù)】

    egfr復(fù)合體突變包括廣泛的不同突變組合，因此，預(yù)計會有廣泛的患者對egfri的反應(yīng)。然而，除了已知的耐藥突變，如t790m，復(fù)雜的egfr突變與單一的罕見突變相比，對egfri的反應(yīng)產(chǎn)生了更有利的患者結(jié)果。特別是，罕見的egfr突變與經(jīng)典的l858r或ex19del突變共存可能是egfri敏感性的強(qiáng)烈指標(biāo)。baek等人報道稱，egfri治療后，復(fù)雜的經(jīng)典和罕見突變組合的中位pfs為7.4個月，復(fù)雜的罕見和罕見突變組合的中位pfs為5.1個月。在這兩個病例中，與單個罕見外顯子18點突變或外顯子20插入的患者組相比，中位pfs明顯延長(分別為1.3個月和2.6個月)。這支持臨床前數(shù)據(jù)，表明復(fù)雜的突變比單一的罕見突變對egfri更敏感。

    在罕見和罕見的復(fù)雜egfr突變組合中，對egfri的敏感性可能受到特定的共生伙伴突變的影響。例如，chiu等人觀察到g719x+l861q與g719x+s768i的rr(88.9%)和g719x+s768i(50%)之間的差異。在egfri治療后，l858r+ex19del復(fù)合突變獲得了中位9.5個月的pfs，這與l858r或ex19del單一突變患者的中位pfs相似，表明這類復(fù)雜突變對相應(yīng)的單一突變具有同等的敏感性。需要通過體外臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究，以預(yù)測對egfri最敏感的突變組合。雖然單個經(jīng)典egfr突變的患者對egfri的臨床反應(yīng)最好，但這些研究表明，在大多數(shù)情況下，復(fù)雜突變的患者比單一罕見egfr突變的患者對egfri的臨床反應(yīng)更好。相比之下，包括與第一代或第二代egfri耐藥性有關(guān)的初級突變(如t790m)的復(fù)雜突變的臨床反應(yīng)就不那么好了。報告了含有復(fù)雜egfr突變的患者的不良rr為8.3%，中位pfs為1.4個月，這些突變包含外顯子20插入或t790m突變。

    【未來的前景】

    結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和臨床前模型可以闡明罕見的egfr突變的激活機(jī)制，并已用于預(yù)測不同突變對egfri的敏感性。當(dāng)在臨床試驗中招募和評估足夠的患者群體時，這些信息可以轉(zhuǎn)化為比傳統(tǒng)化療顯著提高存活率的療法的識別，例如成功批準(zhǔn)afatinib治療攜帶罕見的g719x、s768i或l861q    egfr突變的患者。隨著新型egfri、免疫治療和合理藥物組合的發(fā)展，經(jīng)典egfr突變nsclc的治療格局正在迅速演變，以確定最有效和最持久的治療策略。然而，仍有幾個懸而未決的問題需要解決，以確保對罕見的egfr突變的研究跟上這個快速發(fā)展的領(lǐng)域的步伐。

    表皮生長因子受體的罕見突變占非小細(xì)胞肺癌中表皮生長因子受體突變的15%，由于肺癌的高患病率，每年約有30，000例診斷病例。雖然與經(jīng)典的egfr突變相比，許多罕見的egfr突變與對第一代egfri的反應(yīng)較差有關(guān)，但對于幾種罕見的egfr突變，如外顯子20的插入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了更有效的替代egfri。

    因此，在今后的臨床實踐中，有必要增加對改進(jìn)的檢測方法(如ngs)的吸收，以便識別罕見的egfr突變，并在突變特異性的基礎(chǔ)上指定最有效的egfri。不同罕見的egfr突變是否在它們的相互作用或下游信號網(wǎng)絡(luò)中存在差異的問題仍然沒有答案。為了充分解決這一生物學(xué)問題，有必要開發(fā)新的罕見egfr突變的臨床前模型。對不同罕見的egfr突變的基本生物學(xué)的更好的理解可能確定突變的特異性依賴關(guān)系，這些依賴關(guān)系可以在治療上加以利用。為了解決與罕見egfr突變相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)匱乏的問題，未來的研究不能排除具有罕見egfr突變的患者，應(yīng)該分別報告每個罕見突變的pfs和os數(shù)據(jù)，以便于合并后分析。專門針對罕見的egfr突變的臨床試驗可以極大地改善攜帶罕見egfr突變的患者的治療選擇。egfr突變體nsclc也正在評估egfri的替代策略。免疫療法已經(jīng)顯示出對攜帶罕見egfr突變的患者的療效，這可能會為那些突變對可用的egfri反應(yīng)不佳的患者打開新的治療策略。

    然而，這一令人興奮的前景受到當(dāng)前研究中樣本量小和缺乏預(yù)測性生物標(biāo)志物的阻礙。針對罕見的egfr突變和確定可靠的預(yù)測生物標(biāo)志物的較大隊列臨床試驗對于這些療法在臨床上的發(fā)展至關(guān)重要。最后，吉非替尼聯(lián)合化療可延長典型egfr突變患者的中位生存期。未來的臨床試驗評估是否可以在對阿法替尼敏感的罕見egfr突變患者身上獲得類似的益處，這可能會顯著改善這些突變患者的治療。

    檢查點受體對于防止過度免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)至關(guān)重要。l大量實驗證明阻斷免疫檢查點信號產(chǎn)生明顯的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
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